非環式レチノイドによるClonal Deletionの証明

 

 われわれが独自に開発した非環式レチノイドには肝発癌抑制作用があり、実際,根治療法を受けた肝癌患者で多中心性発癌による二次発癌を抑制できることを従来より報告してきた.その後,さらに詳細にデータを解析することにより,非環式レチノイドが肝癌根治療法後の残存硬変肝から次の肝癌発生の芽となる変異細胞クローンを除去し,その結果先に述べたような二次肝癌の発生抑止に繋がったことを示す成績が得られた。

 

 解析に用いた手法はisoformの一つであるAFP-L3の測定である.

 

 

非環式レチノイドによるClonal Deletionの分子・遺伝子機構

 

 特定の細胞クローンを除去(消失)させるには,そのクローンに細胞死を惹起する必要かおる.非環式レチノイドが(前)癌クローンに細胞死を起こす機序としては,これまでに2つの可能性が示されている。一つは(前)癌クローンにいったん分化誘導がかかりへおそらく細胞内時計が再び計時を開始し,失われていたprogramed cell deathカミ回復するという機序である.もう一つは,比較的短時間で途中分化マーカーを発現することなく,直接アポトーシスが誘導される機序である9).分子・遺伝子レベルでは,前者は非環式レチノイドがまず核レチノイドXレセプター(RXR)と結合し,分化に至る転写因子カスケ一ドを始動させるものと考えられる。後者は直接にはtransforming growth factor -a (TGF a)とその受容体(EGFR)の両者のdown regu-lationによるものであるがlo),そこに至るまでの一連の情報伝達の起点については不明である.

 

 肝癌全体を見すえて戦略を考える上での, Clonal deletionという治療概念の重要性を強調したい.インターフェロン小柴胡湯による肝発癌抑制について仏同様の視点から作用機序を改めて考える必要があろう.

 

 さらに, Clonal Deletion の概念はひとり肝癌のみでなく,多段階発癌をきたすすべての癌腫へと展問できるという点からも,極めて重要と言えよう.

 

文  献

 1) Slaughter PD, South wick HW, Smejkel W : “ Fie]d cancerization” in

  oral stratified epithelium: clinical implications of multicentric cancer.

  Cancer 6 : 963-968, 1953

2) Muto Y, Moriwaki H : Antitumor activities of vitamin A and its deri-

  vatives. J Natl Cancer Inst 73 : 1389-1393, 1984

3) Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M et al : Prevention of second prima-

  ry tumors by an acyclic retinoid, poryprenoic acid, in patients with

  hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 334 : 156卜1567, 1996

4) Moriwaki H, Yasuda l, Shiratori Y et al : Deletion of serum lectin-

  reactiveα-fetoprotein by acyclic retinoid: A potent biomarker in the

8。肝細胞癌

209

  chemoprevention of second primary hepatoma. Clin Cancer Res 3 :

  727-731, 1997

5) Sato Y, Nakata K, Kato Y et al : Early recognition of hepatocellular

  carcinoma based on altered profiles of alpha- fetoprotein. N Engl J

  Med 328 : 1802-1806, 1993

6) Shiraki K, Takase K, Tameda Y et al : A clinical study of lectii卜re-

  active alpha fetoprotein as an early indicator of hepatocellular carci-

  noma in the follow-up of cirrhotic patients. Hepatology 22 : 802-807,

  1995

 7) Yamashita F, Tanaka M, Satomura S et al : Prognostic significance

  of lens culinaris agglutinin A-reactiveα-fetoprotein in smal]hepato-

  cellu]ar carcinomas. Gastroenterology H1 : 996-1001, 1996

 8厂Yamada Y, Shidoji Y, Fukutomi Y et al : Positive and negative regu-

  lations of albumin gene expression by retinoids in human hepatoma

  cell lines. M01 Carci nogenesi s 10 : 151-158, 1994

 9) Nakamura N, Shidoji Y, Yamada Y et al : Induction of apoptosis by

  acyclic retinoid Ill the human hepatoma-derived cell line, HuH-7.

  Biochem Biophys Res Commun 207 : 382-388, 1995

10) Nakamura N, Shidoji Y, Moriwaki H et al : Apoptosis in human hep-

  atoma cell line by 4,5-didehydro geranylgeranoic acid (acyclic reti

  noid) via down-regulation of transforming growth factor- α. Biochem

  Biophys Res Commun 219 : 100一104, 1996